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          勞拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)如何導致耐藥?如何應對?

          時間:2022-10-26 15:49 來源:康安途 作者:康安途醫療宋萍

          勞拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)是全新的第三代ALK抑制劑,并且幾乎對臨床已知的所有獲得性ALK單一突變均有效,勞拉替尼具有強大的抗腫瘤活性,但是隨著時間的不斷推移,其耐藥性也不斷暴露出來。

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          勞拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)耐藥的生物學機制

          勞拉替尼耐藥的生物學機制包括ALK激酶結構域的繼發性突變和脫靶旁路機制。其中,ALK激酶結構域的繼發性突變是主要的耐藥機制。有研究表明,在接受勞拉替尼治療的患者中,ALK激酶結構域的復合突變導致了大概35%的疾病進展。而2型神經纖維瘤功能喪失或上皮-間質分化是耐藥的旁路機制。

          勞拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)耐藥的應對措施

          對勞拉替尼耐藥的ALK陽性NSCLC是目前主要的挑戰和仍舊沒有被滿足的臨床需求。勞拉替尼在出現疾病的進展后,除了標準化療或者免疫治療外,它的治療策略其實是非常有限的。針對勞拉替尼出現的復合突變耐藥,已經有第四代ALK抑制劑正在開發。根據目前已經公開的臨床數據,TPX-0131具有中樞神經系統滲透作用,對ALK野生型以及26個ALK突變體(單一和復合突變)都具有相當高的敏感性,并且其體外研究數據表明,TPX-0131可克服順式ALK三重突變,目前正在啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。NVL-655對ALK野生型在細胞或生化激酶水平有相當高的一致活性,同時也具有中樞神經系統穿透作用。

          一項研究報道了兩例使用勞拉替尼治療出現進展的ALK陽性NSCLC病例,患者之前都接受過其他ALK抑制劑和化療治療,幾乎沒有其他治療選擇,但是經過勞拉替尼和貝伐珠單抗聯合治療后病情控制持續了5~9個月。也就是說,勞拉替尼和貝伐珠單抗聯合治療可能有助于規避靶上和靶外耐藥性。這種嘗試在勞拉替尼失敗的情況下聯合免疫治療的策略顯然是有意義的。單一的療法可能不足以提高患者的總生存率,聯合治療將是可能的發展方向。

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          (責任編輯:康安途醫療資訊)
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