阿比特龍abiraterone通過microRNA-579-3p在前列腺癌中誘導SLCO1B3表達

　　了解對阿比特龍（abiraterone）（批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌的主要藥物之一）的耐藥機制仍然是一個優先事項。有機陰離子多肽 1B3（OATP1B3，由SLCO1B3編碼）轉運蛋白已被證明可將雄激素轉運到前列腺癌細胞中。在這項研究中，我們觀察并研究了阿比特龍誘導SLCO1B3的機制。用抗雄激素處理前列腺癌細胞（22Rv1、LNCaP 和 VCAP），并通過 qPCR 分析評估SLCO1B3的表達。阿比特龍治療增加SLCO1B3在體外 22Rv1 細胞和體內 22Rv1 異種移植模型中的表達。使用 NanoString nCounter miRNA 面板對阿比特龍處理的 22Rv1 細胞進行 MicroRNA 分析，然后進行 miRNA 靶點預測。TargetScan 和 miRanda 預測工具將 hsa-miR-579-3p 鑒定為與 SLCO1B3 的 3'-非翻譯區 (3'UTR)結合。使用雙熒光素酶報告基因分析，我們證實 hsa-miR-579-3p 確實與SLCO1B33'UTR 結合并顯著抑制SLCO1B3報告基因活性。阿比特龍治療顯著下調 hsa-miR-579-3p，表明其在上調SLCO1B3表達中的潛在作用。在這項研究中，我們展示了一種新的 miRNA 介導的阿比特龍誘導的機制。SLCO1B3表達，一種轉運蛋白，也負責驅動雄激素剝奪治療抵抗。了解通過差異 miRNA 表達介導的阿比特龍耐藥機制將有助于識別潛在的治療耐藥性 miRNA 生物標志物和開發未來的治療方法。

　　多個研究組已證明SLCO1B3在癌組織和健康組織中的誘導作用。我們的實驗室和其他人研究了類固醇激素轉運蛋白在調節促進 CRPC 進展的腫瘤內雄激素濃度中的作用。我們發現有機陰離子多肽 1B3 (OATP1B3) 轉運蛋白促進未結合的睪酮擴散到細胞中，并且SLCO1B3基因（編碼 OATP1B3）的多態性變異與接受 ADT 治療激素反應性前列腺的男性的無進展生存期有關癌癥和患有 CRPC的男性的總生存期.我們隨后顯示前列腺腫瘤細胞中的從頭 OATP1B3 表達有助于更大的雄激素攝取，這與其在疾病進展中的作用一致1。

　　由于 OATP1B3 是男性前列腺癌的重要預測標志物，因此了解控制其從頭表達的機制至關重要。SLCO1B3表達的轉錄調控機制包括不同轉錄因子的參與，并且高度依賴于組織類型。SLCO1B3啟動子可以被法尼苷 X 受體 (FXR)6、肝核因子-1α7和 STAT56反式激活，而據報道肝細胞核因子 3β和組成型雄甾烷受體可以抑制轉錄。缺氧介導,DNA 甲基化、等表觀遺傳機制也可以在SLCO1B3mRNA 表達中發揮重要作用。

　　SLCO1B3在前列腺組織中的轉錄調控尚未完全闡明。我們最近發現，chetomin 是前列腺癌細胞1中SLCO1B3轉錄的有效誘導劑。Chetomin 通過破壞其 CH1 結構域的結構并阻止其與缺氧誘導因子 1α(HIF-1α) 轉錄因子的相互作用來靶向 p300（E1A 結合蛋白），這是一種全局轉錄共激活因子。我們發現 HIF-1α 的調節僅適度增加SLCO1B3表達，這表明SLCO1B3的表達可能通過 p300 介導的調節機制發生.先前的研究表明，在 ADT 期間 p300 增加，并且這種上調與腫瘤生長和進展增加有關。相反，增加雄激素會產生劑量依賴性的 p300 表達下降。

　　MicroRNAs (miRNAs) 是小的非編碼 RNA 分子，通過促進 mRNA 降解或翻譯抑制作為基因表達的關鍵轉錄后調節因子。最近研究了 miRNA 對藥物轉運蛋白的調節作用，用于人體腸道。盡管很少有研究涉及 miRNA 在前列腺癌中直接調節SLCO1B3 ，但發現SLCO1B3與利福平誘導的肝細胞 miRNA 表達呈負相關。此外，FXR 及其靶基因（包括SLCO1B3）受 hsa-miR-192 的調節，也在肝細胞中.更廣泛地說，已對 miRNA 參與前列腺癌的起始、增殖、進展和治療抗性進行了相對詳細的描述，并具有數千種相關 miRNA 種類的特征。已發現 miRNA 可調節前列腺癌中的關鍵驅動途徑，例如 AR 信號軸、TMPRSS2-ERG和PTEN。在這項研究中，我們研究了第二代抗雄激素阿比特龍對SLCO1B3表達的影響。我們發現阿比特龍刺激了SLCO1B3的表達，這種作用的機制涉及 miRNA 的調節。更多詳情可咨詢下方微信。